21世纪经济报道2023-02-15 10:50:26
由于对国内自主研发生产的肉毒素审批特别严格，除了目前已上市的兰州生物的衡力，后续基本很难获批。
(资料图片仅供参考)
近日，华熙生物发布公告称，其全资子公司钜朗公司向韩国Medytox(美得妥)提出索赔要求，初步索赔金额为7.5亿港币，折合人民币约6.4亿元。
根据公告，2015年华熙生物与美得妥签署合资协议，在中国大陆地区开发、拓展及销售美得妥生产的特定注射用A型肉毒毒素及其他医美产品，然而从2015年签署协议至今，美得妥从未提供任何相关产品以供销售。
据梳理，基于韩国食品药品安全部于2020年采取的行政措施，美得妥一系列产品(包括肉毒素产品)遭受召回和销毁的命令、取消产品批准的程序、以及暂停制造销售和使用的命令。目前美得妥旗下的3款肉毒素产品已全部被韩国食品医药品安全处吊销许可。
一位肉毒素领域资深人士告诉21世纪经济报道，华熙生物这次事件很罕见，并非国内政策法规或代理机制影响，而是由于美得妥自身原因在韩国国内导致被处罚，之后中国国家药监局可能也会担心相关产品的既往安全性、稳定性等，可能会暂停审批相关产品。
值得关注的是，除了华熙生物，爱美客、昊海生科、华东医药、康哲药业都在推进肉毒素产品的引进和代理，为何国内医美上游头部企业均选择引进而非自主研发？目前国内已有4款肉毒素产品上市，其他企业引进成功后是否会进入红海竞争？
另一位医美业内人士赵虹(化名)告诉21世纪经济报道，研发和审批难度较大或许是选择引进的重要原因。目前虽然只有4款产品，但肉毒素板块医美机构间竞争很激烈，已把利润压得非常低，下游机构都感到“肉疼”，其他产品进入市场后，价格可能会被压得更低。
上述业内资深人士也认为，目前国内对肉毒素产品的审批极其严格，肉毒素研发本身也存在难点。更多产品获批后，肉毒素产品在医美赛道可能将面临价格战。但是除了医美，A型肉毒素在疾病治疗领域能广泛应用于多个科室，因此适应症的拓展或许是未来肉毒素市场的重要发展方向。
为何不自主研发？
国内极高的注册门槛以及自主研发面临的菌株问题，或许是众多国内龙头企业选择引进而非自主研发的重要原因。
上述资深人士向21世纪经济报道表示，选择引进而非自主研发，主要原因是国内对肉毒素产品的审批极其严格，A型肉毒素属于毒麻类药物，是世界上毒性最强的天然物质之一，早在2008年以前，中国对这类药物的管控就已属于最严格监管档次，因为监管部门担心A型肉毒素原料外泄。
据了解，肉毒素是由肉毒杆菌在繁殖过程中产生的神经毒素蛋白，是迄今为止发现毒性最强的生物毒素，对人类的致死剂量是1钠克/千克体重，即1克肉毒素能够毒死200万个50公斤体重的人。
据上述资深人士介绍，由于对国内自主研发生产的肉毒素审批特别严格，除了目前已上市的兰州生物的衡力，后续基本很难获批，“其实国内某些企业之前就有相关技术储备，基本可以自主研发，但是由于审批极其严格，所以还是选择了从国外引进。”
“而且从产能来看，兰州生物生产的衡力扩充产能后也基本能满足医美领域需求，如果有太多企业生产这类药品，管理难度就会增加，原料外泄等问题发生的概率也会有所增加，所以监管极其严格。” 上述资深人士说。
赵虹也告诉21世纪经济报道，肉毒素本身药效特别好，但是目前国内只有4款，品牌数远少于玻尿酸，就是因为研发和上市都更难，审批流程长、准入门槛高、上市后的监管也非常严格，因此很多国内企业可能不会直接研发肉毒素产品，而是选择开发较为成熟、准入周期也相对较短的产品。
根据东方证券研报数据，肉毒素由于其神经毒素属性，受到各国严格监管，整体审批周期至少在6年以上(长则 8-10 年)，正是由于强监管+超长审批周期，因此具有更高的行业壁垒和更好的竞争格局。
既然监管和审批如此严格，那么为何代理进口产品这条路走得通呢？
上述业内人士向21世纪经济报道指出，关键依然是安全问题，肉毒素生产是通过培育肉毒菌株，然后发酵、纯化得到最终产品，需要生成很多原料，原料毒性很强，一旦外泄就可能出现安全事件，但是如果只是引进终端产品，生产基地不在国内，那么危险性就会明显降低。对于引进的产品，在全流程追溯管理体系下，引起安全事件的概率也会大幅减小。
除了审批和监管，肉毒素的研发本身也存在难点，上述资深人士向21世纪经济报道分析， A型肉毒素的研发存在菌株来源问题，可以使用的优质菌株非常稀缺，使用时可能要付出巨额专利费，例如韩国大熊制药等企业就曾遇到专利问题。
据了解，韩国大熊制药曾因被美得妥指控窃取肉毒杆菌毒素技术而陷入“菌株盗窃案”，该案耗时6年，最终2022年韩国首尔中央地方检察厅宣布大熊制药无罪。
上述资深人士介绍，肉毒素菌株专利问题的核心在于企业是否使用合法菌株进行生产，像美国、韩国部分肉毒素的菌株，很多最终来源都是美国威斯康星大学的实验室，得到专利授权后，付费购买了正规菌株进行生产。
另外值得关注的是，目前部分水货在国内使用，而且已有一定知名度，引进国外进口产品似乎可以节省品牌推广费用，这是否也是国内企业引进代理的重要原因？
根据韩国关税厅数据推测，2019年，美得妥旗下A型肉毒素产品Meditoxin(别名“粉毒”)在国内未批准上市之前，流入中国市场的总额就超过4000万美元，折合人民币约2.6亿。
上述资深人士表示，在国内医美市场，A型肉毒素已经被广泛认知，市场教育成本很低，而且可能已有求美者接触过“水货”，在正品引进后，提高市场接受度的速度的确会更快，但这只是国内企业选择引进产品的次要因素，决定性因素仍然是审批和研发原因。
利润空间或越来越低
据梳理，目前国内已有4款肉毒素上市——艾尔建的保妥适、兰州生物的衡力、高德美代理的吉适、四环医药代理的乐提葆。
根据头豹研究院数据，中国肉毒素市场长期处于寡头垄断格局，艾尔建与兰州生物错位竞争，2015-2019年，从销售额来看，艾尔建保妥适市场份额已从52.0%提升至64.0%，从销售量占比来看，2019年兰州衡力仍居主导地位。2020年随着乐提葆和吉适的上市，中国肉毒素市场由双寡头转向四强争霸。
头豹研究院认为目前四款产品市场定位不相同，不会导致存量竞争过分加剧，东方证券研报数据也显示，从定价情况来看，吉适和乐提葆填补了原本保妥适和衡力之间的价格空白，实现错位竞争，共同发展。
但是上述业内资深人士告诉21世纪经济报道，已上市的4款产品定位的确存在差异，各有特点，有的强调弥散性低、注射更精准，有的强调疗效维持时间更长，有的强调过敏发生率更低等，这些特点都是基于生产工艺的差别，然后厂家把特征信息进行放大，但其实这4款产品本质没有太大差异。
赵虹告诉21世纪经济报道，从目前市场竞争情况来看，一方面虽然只有4款产品，但肉毒素板块医美机构间的竞争非常激烈，已经把利润压得非常低，下游机构都感到 “肉疼”，但是另一方面，全国医美市场渗透率很低，还有很大提升空间。
而未来更多产品的上市，或许将进一步压低价格并提高市场渗透率。据梳理，除了已上市4款产品以及引进受阻的华熙生物，目前国内还有9款临床申报待获批产品。
其中2018年9月，爱美客与韩国Huons Global公司签订A型肉毒毒素产品在中国的独家代理合作协议，代理期间为10年，2021年已进入临床III期。
2020年8月，华东医药与韩国Jetema公司举行签约仪式，华东医药获得韩国Jetema公司的A型肉毒素产品在中国的独家代理权。
2021年3月，昊海生科与美国Eirion Therapeutics签署协议，获得Eirion外用涂抹型A型肉毒毒素产品ET-01、注射用A型肉毒毒素产品AI-09的独家代理等。
2022年10月，康哲药业与韩国企业BMI就注射用A型肉毒毒素100U冻干粉针剂订立协议，获得该产品在国内的开发、注册、进口及商业化的独家许可权利。
另外精鼎医药代理了德国企业的肉毒素产品Xeomin(西马)，据美柏医健梳理，目前商业化进展最快的是精鼎医药代理的产品，爱美客和华东医药代理的肉毒素产品预计于2024年前后获批。
在如此多产品布局的情况下，赵虹表示，未来肉毒素产品价格可能会被压得更低，目前市场占有率第一的品牌是保妥适，医美机构想利用充分的市场竞争制衡保妥适，压低进价从而提高利润率，但是因为保妥适已在中国上市多年，市场教育做得非常好，所以机构端的抗衡效果尚不明显。
上述业内资深人士也告诉21世纪经济报道，更多产品获批后，肉毒素产品在医美赛道可能将面临价格战，肉毒素治疗价格会下降。“价格下降意味着利润变薄，但也会有更多人能够承担治疗费用，过去只有一两个品牌时，求美者可能要花几千甚至上万元才能接受一次治疗，如果未来价格仅一两千元，那么市场渗透率也会进一步提高。”
品牌定位与拓展适应症
在肉毒素竞争日益激烈的现状下，品牌的精准定位正在变得越来越重要。
赵虹表示，基于肉毒素产品效果立竿见影、消费者端售价门槛低、规律注射能很好地“锁住”顾客，所以属于结构性策略产品，而非拿来赚钱的，医美机构比较看重其运营价值，用来引流、做客户盘满意度和长期业绩，相当于医美机构的基础建设，这就要求产品定位准确，才能取得经营效果。
据赵虹分析，从品牌特性排序来看，价格上是保妥适≈吉适>衡力>乐提葆>恒力；在品牌力上，保妥适>>(远大于)衡力>吉适>乐提葆，这些与产品上市时间、销售量、市场投入等都有关；从市场投入来看，保妥>吉适>乐提葆>衡力，其中衡力是唯一国产产品，价格较低廉，具有国货光环，销售量也很大。
“从具体定位来看，保妥适从上市至今走的是中高端路线，是中高端客户的标签，同时也是终端客户的‘蓄水池’和满意度的保障，吉适有些定位不明确，上市至今在超高端和中高端之间摇摆，近期又出现了降价。”据赵虹介绍，蓄水池即维护好医美客户的满意度和活跃度，肉毒素便具备这样的功能——起效快可以提高客户满意度，3-5个月打一次可以提高客户活跃度，同时还有产品品牌的加持。
除了品牌定位，增加适应症也是肉毒素市场的重要拓展空间。
从国际市场来看，上海市交通大学附属第九人民医院主治医师俞哲元曾指出，保妥适已在全球获批了二三十个适应症。上述资深人士表示，保妥适保守在全球有27个适应症。赵虹也指出，保妥适在全球已获批几十个适应症。
上述资深人士进一步向21世纪经济报道表示，从适应症来看，目前国内所有产品适应症都主要集中在眉间纹，但是实际市场应用已包括瘦脸、面部提升以及配合水光的治疗等，很多都在获批适应症之外，医生基于临床文献去选择治疗。
在赵虹看来，适应症的拓展的确是肉毒素在医美领域的发展空间，但这一空间不是在于允许使用，而是在于能宣传，因为在实际使用时，超适应症使用一直是医美机构内比较普遍的现象，但是在宣传方面非常严格，已有太多违规宣传被处罚的例子。
例如保妥适用于医美的适应症包括眉间纹和鱼尾纹，其他三款产品的适应症只有眉间纹，那么保妥适的宣传空间就比其他产品多出一倍，也给厂家在拓展市场方面提供了更大施展拳脚的空间，可以针对新适应症进行医生教育和培训等。
另外，目前资本市场和行业对肉毒素的关注点多在医美领域，但其实A型肉毒素在疾病治疗方面也有很多应用。
上述资深人士告诉21世纪经济报道，A型肉毒素能广泛地应用于神经科、内分泌科、康复科、运动医学科、泌尿外科甚至消化科等，在美国约一半肉毒素产品是用于疾病治疗，比如脑卒中后的肌肉强直等，存在大量患者需要治疗，但是因为治疗费用、医生和患者的认知水平等因素，肉毒素的很多治疗价值尚未充分发挥。
浙江大学医学院附属邵逸夫医院康复医学科主任吴方超曾表示，肉毒素可以达到缓解局部肌肉痉挛、改善姿势步态并提高肢体活动功能的目的，在康复医学临床治疗中有着重要的应用价值，也是《中国脑卒中早期康复治疗指南》推荐应用于脑卒中后痉挛治疗的I级推荐治疗手段。
但是拓展适应症并没有那么简单，据了解，2009年保妥适在国内获批，2013年鱼尾纹适应症获FDA批准，直到2019年这一适应症才在国内获批。
据上述业内资深人士分析，在国内，肉毒素的医美适应症获批还是难题，每个适应症增加都需要完成临床实验，向药监局提供足够的证据，但是药监局审批受理的主要是疾病治疗的药物，部分医美适应症可能在监管部门看来不属于疾病，比如颈部皱纹和双下巴，监管部可能根本就会不会受理。
再例如腋部多汗症(狐臭)，部分其他国家可能认为属于疾病就审批了，但中国是全球药品审批最严格的国家之一，监管部门如果不认为是疾病，不是老百姓现在最需要得到治疗的，那就无法列进审批范围，所以导致医生需要根据国外文献和临床经验使用，出现了医美行业整体的超适应症使用问题。
“所以需要说服监管部门，可能会带来什么样的疾病、有对人体有哪些危害，他们才能去受理，这个过程会非常漫长。但是如果欧美的确已取得类似适应症，中国也认可欧美认证水平，那么接受的速度可能就快一些，这同样需要持续的沟通。” 上述业内资深人士说。
赵虹也表示，肉毒素新适应症审批比较慢、也比较难，肉毒素的确还有疾病治疗的作用，但是这些适应症很多都没有获批，可能跟部分疾病患者群体小、发病率低、市场规模有限有关。
关键词： 华熙生物
